• Le mot du directeur

    Situé au sein d’un établissement de transfusion sanguine, l’ambition de notre groupe est de faire progresser les connaissances sur les plaquettes sanguines dans tous les aspects de la biologie et de la médecine en alliant une recherche fondamentale de pointe à la recherche clinique et à la recherche appliquée, en collaboration avec nos partenaires hospitaliers et industriels. Christian Gachet

INSERM U949: Biologie et pharmacologie des plaquettes sanguines : Hémostase, thrombose, transfusion

Les plaquettes sanguines jouent un rôle physiologique majeur en assurant l’arrêt des saignements (hémostase) et, en pathologie, dans la survenue et l’extension des thromboses artérielles (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral et artériopathies périphériques). Des anomalies de production et de fonction des plaquettes sont à l’origine de maladies hémorragiques graves. Outre leur implication dans l’hémostase et la thrombose, les plaquettes ont des rôles multiples et participent à des processus complexes comme l’inflammation vasculaire, la réparation tissulaire, l’angiogenèse, l’athérosclérose, l’immunité innée et adaptative, le développement embryonnaire et la dissémination métastatique.

Depuis 30 ans maintenant, notre unité de recherche étudie les plaquettes sanguines sous tous les aspects de leur biologie, génétique, pharmacologie, clinique et transfusion. Nos approches sont à la fois fondamentales et appliquées à des questions biomédicales.

Le groupe est structuré autour de deux équipes interdépendantes qui s’intéressent, respectivement, aux mécanismes et défauts de production des plaquettes ainsi qu'au rôle des plaquettes en hémostase et thrombose et en transfusion. Elle s’appuie sur une expertise multidisciplinaire en biologie moléculaire et cellulaire, microscopie électronique et confocale, spectrométrie de masse, et modèles animaux, et sur une approche translationnelle et clinique.

Parmi les contributions principales de l’unité, on citera :

L’identification et à la caractérisation de récepteurs plaquettaires clef,  dont certains sont des cibles pour des médicaments antithrombotiques. En particulier, les récepteurs P2 purinergiques, récepteurs de l’ADP (P2Y1 et P2Y12) et de l’ATP (P2X1) qui ont chacun un rôle dans l’activation plaquettaire. Le récepteur P2Y12 est la cible des médicaments clopidogrel, prasugrel (thiénopyridines antiagrégantes) et ticagrelor et cangrelor. Il est déficient chez des patients qui présentent une diathèse hémorragique qui peut s’avérer sévère.

La caractérisation moléculaire d’un nombre important de patients porteurs de la maladie de Bernard-Soulier et l’étude détaillée du rôle du complexe GPIb-V-IX dans la physiologie plaquettaire.

Le développement de modèles murins de pathologies plaquettaires et d’une large palette de modèles animaux de thrombose exhaustivement caractérisés.

En matière de transfusion sanguine, la mise en œuvre et la caractérisation de procédés d’inactivation des pathogènes dans les produits sanguins labiles, plasma, concentrés plaquettaires et, en cours d’investigation, les concentrés de globules rouges.

Aujourd’hui, l’UMR_S949 poursuit les travaux sur ces différents thèmes. Par ailleurs, des projets plus récents s’intéressent aux étapes finales de production des plaquettes et aux moyens d’améliorer leur production in vitro. Enfin, l’étude du rôle des plaquettes dans les mécanismes du TRALI (transfusion related acute lung injury), la dissémination métastatique et les maladies inflammatoires complète l’éventail des projets du groupe.

 

Voir: Equipes et thèmes de recherche

Publications 2017

Benbarche S, Strassel C, Angénieux C, Mallo L, Freund M, Gachet C, Lanza F, de la Salle H. (2017). Dual role of IL-21 in megakaryopoiesis and platelet homeostasis. Haematologica

Publications 2016

Mammadova-Bach E, Zigrino P, Brucker C, Bourdon C, Freund M, De Arcangelis A, Abrams SI, Orend G, Gachet C, Mangin PH. (2016). Platelet integrin α6β1 controls lung metastasis through direct binding to cancer cell-derived ADAM9. JCI Insight. 

Ollivier V, Roques C, Receveur N, Gratz M, Feldman L, Letourneur D, Gachet C, Mangin PH, Jandrot-Perrus M. (2016). Bioreactivity of stent material: Activation of platelets, coagulation, leukocytes and endothelial cell dysfunction in vitro. Platelets.

Lavenu-Bombled C, Guitton C, Dupuis A, Baas MJ, Desconclois C, Dreyfus M, Li R, Caron C, Gachet C, Fressinaud E, Lanza F. (2016). A novel platelet-type von Willebrand disease mutation (GP1BA p.Met255Ile) associated with type 2B "Malmö/New York" von Willebrand disease. Thromb Haemost

Deng W, Xu Y, Chen W, Paul DS, Syed AK, Dragovich MA, Liang X, Zakas P, Berndt MC, Di Paola J, Ware J, Lanza F, Doering CB, Bergmeier W, Zhang XF, Li R. (2016). Platelet clearance via shear-induced unfolding of a membrane mechanoreceptor. Nat Commun.

Aguilar A, Pertuy F, Eckly A, Strassel C, Collin D, Gachet C, Lanza F, Léon C. (2016). Importance of environmental stiffness for megakaryocyte differentiation and proplatelet formation. Blood

Strassel C, Bull A, Moog S, Receveur N, Mallo L, Mangin P, Eckly A, Freund M, Dubart-Kupperschmitt A, Gachet C, Lanza F. (2016). Lentiviral gene rescue of a Bernard-Soulier mouse model to study platelet glycoprotein Ibβ function. J Thromb Haemost

Léon C, Dupuis A, Gachet C, Lanza F. (2016). The contribution of mouse models to the understanding of constitutional thrombocytopenia. Haematologica

Angénieux C, Maître B, Eckly A, Lanza F, Gachet C, de la Salle H. (2016). Time-Dependent Decay of mRNA and Ribosomal RNA during Platelet Aging and Its Correlation with Translation Activity. PLoS One

Pertuy F, Aguilar A, Strassel C, Eckly A, Freund JN, Duluc I, Gachet C, Lanza F, Léon C (2015). Broader expression of the mouse Platelet Factor 4-Cre transgene beyond the megakaryocyte lineage. J Thromb Haemost. 13(1):115-25

Strassel C, Kubovcakova L, Mangin PH, Ravanat C, Freund M, Skoda RC, Denis CV, Dupuis A, Herbrecht R, Gachet C, Lanza F (2015). Haemorrhagic and thrombotic diatheses in mouse models with thrombocytosis.Thromb Haemost. 113(2):414-25.

Mammadova-Bach E, Mangin P, Lanza F, Gachet C. (2015). Platelets in cancer. From basic research to therapeutic implications. Hamostaseologie

Podoplelova NA, Sveshnikova AN, Kotova YN, Eckly A, Receveur N, Nechipurenko DY, Obydennyi SI, Kireev II, Gachet C, Ataullakhanov FI, Mangin PH, Panteleev MA. Blood coagulation factors bound to procoagulant platelets are concentrated in their cap structures to promote clotting. Blood.

Cordeiro OG, Chypre M, Brouard N, Rauber S, Alloush F, Romera-Hernandez M, Benezech C, Li Z, Eckly A, Coles MC, Rot A, Yagita H, Leon C, Ludewig B, Cupedo T, Lanza F and Mueller CG. Integrin-Alpha IIb Identifies Murine Lymph Node Lymphatic Endothelial Cells Responsive to RANKL. PLoS One

Lecchi A, Femia EA, Paoletta S, Dupuis A, Ohlmann P, Gachet C, Jacobson KA, Machura K, Podda GM, Zieger B, Cattaneo M.  Inherited dysfunctional platelet P2Y12 receptor mutations associated with bleeding disorders. Hamostaseologie.

Ohlmann P and Hechler B, Chafey P, Ravanat C, Isola H, Wiesel ML, Cazenave JP and Gachet C. Hemostatic properties and protein expression profile of therapeutic apheresis plasma treated with amotosalen and UVA for pathogen inactivation. Transfusion.

Lhermusier T, Severin S, Van Rothem J, Garcia C, Bertrand-Michel J, Le Faouder P, Hechler B, Broccardo C, Couvert P, Chimini G, Sie P and Payrastre B. ATP-binding cassette transporter 1 (ABCA1) deficiency decreases platelet reactivity and reduces TXA2 production independently of hematopoietic ABCA1. Journal of Thrombosis and Haemostasis.

Hechler B, Maître B, Magnenat S, Heim V, El Mdawar MB, Gachet C, de la Salle H. Platelets are dispensable for antibody-mediated transfusion-related acute lung injury in the mouse. J Thromb Haemost.

Strassel C, Brouard N, Mallo L, Receveur N, Mangin P, Eckly A, Bieche I, Tarte K, Gachet C, Lanza F. Aryl hydrocarbon receptor-dependent enrichment of a megakaryocytic precursor with a high potential to produce proplatelets. Blood.

Antkowiak A, Viaud J, Severin S, Zanoun M, Ceccato L, Chicanne G, Strassel C, Eckly A, Leon C, Gachet C, Payrastre B, Gaits-Iacovoni F. Cdc42-dependent F-actin dynamics drive structuration of the demarcation membrane system in megakaryocytes. J Thromb Haemost.

Angénieux C, Maître B, Eckly A, Lanza F, Gachet C, de la Salle H. Time-Dependent Decay of mRNA and Ribosomal RNA during Platelet Aging and Its Correlation with Translation Activity. PLoS One.

Tang C, Wang Y, Lei D, Huang L, Wang G, Chi Q, Zheng Y, Gachet C, Mangin PH, Zhu L. Standardization of a well-controlled in vivo mouse model of thrombus formation induced by mechanical injury. Thromb Res.

Publications 2015

Dupuis A, Heim V, Ohlmann P, Gachet C.   In Vitro Binding of [(3) H]PSB-0413 to P2Y12 Receptors. Curr Protoc Pharmacol.

Schaff M, Gachet C, Mangin P. Les anti-plaquettaires sans risque de saignement : nouvelles cibles et stratégies. J.Bio Biologie Aujourd’hui.

Léon C, Dupuis A, Gachet C, Lanza F Apport des modèles murins dans les thrombopénies constitutionnelles. Hématologie.

Mangin PH, Gachet C Chapter: Endoprosthesis thrombosis and thromboembolic complications after endovascular repair. Book ESVB p149-158.

Hechler B, Gachet C. Purinergic Receptors in Thrombosis and Inflammation. Arterioscler Thromb Vasc Biol.

Maurer E, Schaff M, Receveur N, Bourdon C, Mercier L, Nieswandt B, Dubois C, Jandrot-Perrus M, Goetz J, Lanza F, Gachet C, Mangin PH Fibrillar cellular fibronectin supports efficient platelet function and procoagulant activity. Thromb Haemost.

Gachet C. Antiplatelet drugs: which targets for which treatments?  Journal of Thrombosis and Haemostasis.

Mammadova-Bach E, Ollivier V, Loyau S, Schaff M, Dumont B, Favier R, Freyburger G, Latger-Cannard V, Nieswandt B, Gachet C, Mangin PH, Jandrot-Perrus M. Platelet glycoprotein VI binds to polymerized fibrin and promotes thrombin generation. Blood.

Henriques A, Blasco H, Fleury MC, Corcia P, Echaniz-Laguna A, Robelin L, Rudolf G, Lequeu T, Bergaentzle M, Gachet C, Pradat PF, Marchioni E, Andres CR, Tranchant C, Gonzalez De Aguilar JL, Loeffler JP. Cell Palmitoleate-Palmitate Ratio Is an Independent Prognostic Factor for Amyotrophic Lateral Sclerosis. PLoS One.

Mammadova-Bach E; Mangin P; Lanza F; Gachet C. Platelets in cancer. From basic research to therapeutic implications. Hämostaseologie.

Ciciliano JC, Sakurai Y, Myers DR, Fay ME, Hechler B, Meeks S, Li R, Dixon JB, Lyon LA, Gachet C, Lam WA. Resolving the multifaceted mechanisms of the ferric chloride thrombosis model using an interdisciplinary microfluidic approach. Blood.

Mumford AD, Frelinger Iii AL, Gachet C, Gresele P, Noris P, Harrison P, Mezzano D.  A review of platelet secretion assays for the diagnosis of inherited platelet secretion disorders. Thromb Haemost.

Donnet T, Ravanat C, Eckly A, Maurer E, Alame G, Ziessel C, Mangin PH, Freund M, Cazenave JP, Gachet C, Rendu F. Dehydration of blood platelets by zeodration: in vitro characterization and hemostatic properties in vivo.Transfusion.

Badirou I, Pan J, Souquere S, Legrand C, Pierron G, Wang A, Eckly A, Roy A, Gachet C, Vainchenker W, Chang Y, Léon C. Distinct localizations and roles of nonmuscle myosin II during proplatelet formation and platelet release. J Thromb Haemost.

Mountford JK, Petitjean C, Putra HW, McCafferty JA, Setiabakti NM, Lee H, Tønnesen LL, McFadyen JD, Schoenwaelder SM, Eckly A, Gachet C, Ellis S, Voss AK, Dickins RA, Hamilton JR, Jackson SP. The class II PI 3-kinase, PI3KC2α, links platelet internal membrane structure to shear-dependent adhesive function. Nat Commun.

Travnickova J, Tran Chau V, Julien E, Mateos-Langerak J, Gonzalez C, Lelièvre E, Lutfalla G, Tavian M, Kissa K. Primitive macrophages control HSPC mobilization and definitive haematopoiesis. Nat Commun.

Gampe K, Haverkamp S, Robson SC, Gachet C, Hüser L, Acker-Palmer A, Zimmermann H.  NTPDase2 and the P2Y(1) receptor are not required for mammalian eye formation. Purinergic Signal.

Lecchi A, Razzari C, Paoletta S, Dupuis A, Nakamura L, Ohlmann P, Gachet C, Jacobson KA, Zieger B, Cattaneo M. Identification of a new dysfunctional platelet P2Y12 receptor variant, associated with bleeding diathesis. Blood.

Gresele P, Harrison P, Gachet C, Hayward C, Kenny D, Mezzano D, Mumford A, Nugent D, Nurden A, Cattaneo M. Diagnosis of inherited platelet function disorders: guidance from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost.

Maître B, Magnenat S, Heim V, Ravanat C, Evans RJ, de la Salle H, Gachet C, Hechler B. The P2X1 Receptor Is Required for Neutrophil Extravasation during Lipopolysaccharide-Induced Lethal Endotoxemia in Mice. J Immunol.

Pertuy F, Aguilar A, Strassel C, Eckly A, Freund JN, Duluc I, Gachet C, Lanza F, Léon C. Broader expression of the mouse Platelet Factor 4-Cre transgene beyond the megakaryocyte lineage. J Thromb Haemost.

Alame G, Mangin PH, Freund M, Riehl N, Magnenat S, Petitou M, Hechler B, Gachet C. EP217609, a neutralisable dual-action FIIa/FXa anticoagulant, with antithrombotic effects in arterial thrombosis. Thromb Haemost.

Strassel C, Kubovcakova L, Mangin PH, Ravanat C, Freund M, Skoda RC, Denis CV, Dupuis A, Herbrecht R, Gachet C, Lanza F. Haemorrhagic and thrombotic diatheses in mouse models with thrombocytosis. Thromb Haemost.

Publications 2014

Prudent M, D'Alessandro A, Cazenave JP, Devine DV, Gachet C, Greinacher A, Lion N, Schubert P, Steil L, Thiele T, Tissot JD, Völker U, Zolla L (2014). Proteome changes in platelets after pathogen inactivation--an interlaboratory consensus. Transfus Med Rev.

Manchev VT, Hilpert M, Berrou E, Elaib Z, Aouba A, Boukour S, Souquere S, Pierron G, Rameau P, Andrews R, Lanza F, Bobe R, Vainchenker W, Rosa JP, Bryckaert M, Debili N, Favier R, Raslova H. A new form of macrothrombocytopenia induced by a germline mutation in PRKACG gene. Blood.

Savoia A, Kunishima S, De Rocco D, Zieger B, Rand ML, Pujol-Moix N, Caliskan U, Tokgoz H, Pecci A, Noris P, Srivastava A, Ward C, Morel-Kopp MC, Alessi MC, Bellucci S, Beurrier P, de Maistre E, Favier R, Hézard N, Hurtaud-Roux MF, Latger-Cannard V, Lavenu-Bombled C, Proulle V, Meunier S, Négrier C, Nurden A, Randrianaivo H, Fabris F, Platokouki H, Rosenberg N, HadjKacem B, Heller PG, Karimi M, Balduini CL, Pastore A, Lanza F. Spectrum of the Mutations in Bernard-Soulier Syndrome. Hum Mutat.

Gresele P, Harrison P, Bury L, Falcinelli E, Gachet C, Hayward CP, Kenny D, Mezzano D, Mumford AD, Nugent D, Nurden AT, Orsini S, Cattaneo M. Diagnosis of suspected inherited platelet function disorders: results of a worldwide survey. J Thromb Haemost.

Gachet C (2013). [Molecular mechanisms of platelet activation]. Bull Acad Natl Med.

Shinozaki Y, Nomura M, Iwatsuki K, Moriyama Y, Gachet C, Koizumi S . Microglia trigger astrocyte-mediated neuroprotection via purinergic gliotransmission. Sci Rep.

Prudent M, D'Alessandro A, Cazenave JP, Devine DV, Gachet C, Greinacher A, Lion N, Schubert P, Steil L, Thiele T, Tissot JD, Völker U, Zolla L. Proteome changes in platelets after pathogen inactivation--an interlaboratory consensus. Transfus Med Rev.

Tersteeg C, Heijnen HF, Eckly A, Pasterkamp G, Urbanus RT, Maas C, Hoefer IE, Nieuwland R, Farndale RW, Gachet C, de Groot PG, Roest M. FLow-induced PRotrusions (FLIPRs): a platelet-derived platform for the retrieval of microparticles by monocytes and neutrophils. Circ Res.

Shin JW, Buxboim A, Spinler KR, Swift J, Christian DA, Hunter CA, Léon C, Gachet C, Dingal PC, Ivanovska IL, Rehfeldt F, Chasis JA, Discher DE. Contractile forces sustain and polarize hematopoiesis from stem and progenitor cells. Cell Stem Cell 14.

Pertuy F, Eckly A, Weber J, Proamer F, Rinckel JY, Lanza F, Gachet C and Leon CMyosin IIA is critical for organelle distribution and F-actin organization in megakaryocytes and platelets. Blood.

Eckly A, Heijnen H, Pertuy F, Geerts W, Proamer F, Rinckel JY, Leon C, Lanza F, Gachet C. Biogenesis of the demarcation membrane system (DMS) in megakaryocytes. Blood .

Chin Y, Kishi M, Sekino M, Nakajo F, Abe Y, Terazono Y, Hiroyuki O, Kato F, Koizumi S, Gachet C, Hisatsune T. Involvement of glial P2Y receptors in cognitive deficit after focal cerebral stroke in a rodent model.

J Neuroinflammation.

Publications 2013

Schaff M, Tang C, Maurer E, Bourdon C, Receveur N, Eckly A, Hechler B, Arnold C, de Arcangelis A, Nieswandt B, Denis CV, Lefebvre O, Georges-Labouesse E, Gachet C, Lanza F and Mangin PH. Integrin alpha6beta1 is the main receptor for vascular laminins and plays a role in platelet adhesion, activation, and arterial thrombosis. Circulation.

Delabranche X, Boisramé-Helms J, Asfar P, Berger A, Mootien Y, Lavigne T, Grunebaum L, Lanza F, Gachet C, Freyssinet JM, Toti F, Meziani F. Microparticles are new biomarkers of septic shock-induced disseminated intravascular coagulopathy. Intensive Care Med.

Maurer E, Tang C, Schaff M, Bourdon C, Receveur N, Ravanat C, Eckly A, Hechler B, Gachet C, Lanza F and Mangin PH Targeting platelet GPIbbeta reduces platelet adhesion, GPIb signaling and thrombin generation and prevents arterial thrombosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol.

Noguchi Y, Shinozaki Y, Fujishita K, Shibata K, Imura Y, Morizawa Y, Gachet C, Koizumi S. Astrocytes protect neurons against methylmercury via ATP/P2Y(1) receptor-mediated pathways in astrocytes. PLoS One.

Schachtner H, Calaminus SD, Sinclair A, Monypenny J, Blundell MP, Leon C, Holyoake TL, Thrasher AJ, Michie AM, Vukovic M, Gachet C, Jones GE, Thomas SG, Watson SP, Machesky LM. Megakaryocytes assemble podosomes that degrade matrix and protrude through basement membrane. Blood.

Hechler B, Ohlmann P, Chafey P, Ravanat C, Eckly A, Maurer E, Mangin P, Isola H, Cazenave JP and Gachet CPreserved functional and biochemical characteristics of platelet components prepared with amotosalen and ultraviolet A for pathogen inactivation. Transfusion .

Publications 2012

Zahid M, Mangin P, Loyau S, Hechler B, Billiald P, Gachet C, Jandrot-Perrus M. The future of glycoprotein VI as an antithrombotic target. J Thromb Haemost.  Review.

Ohlmann P, Lecchi A, El-Tayeb A, Muller CE, Cattaneo M and Gachet C. The platelet P2Y(12) receptor under normal and pathological conditions. Assessment with the radiolabeled selective antagonist [(3)H]PSB-0413. Purinergic Signal.

Angénieux C, Waharte F, Gidon A, Signorino-Gelo F, Wurtz V, Hojeij R, Proamer F, Gachet C, Van Dorsselaer A, Hanau D, Salamero J, de la Salle HLysosomal-associated transmembrane protein 5 (LAPTM5) is a molecular partner of CD1e. PLoS One.

Suyama S, Sunabori T, Kanki H, Sawamoto K, Gachet C, Koizumi S, Okano H. Purinergic signaling promotes proliferation of adult mouse subventricular zone cells. J Neurosci.

Gachet CP2Y(12) receptors in platelets and other hematopoietic and non-hematopoietic cells. Purinergic Signal.

Horckmans M, Robaye B, Léon-Gόmez E, Lantz N, Unger P, Dol-Gleizes F, Clouet S, Cammarata D, Schaeffer P, Savi P, Gachet C, Balligand JL, Dessy C, Boeynaems JM, Communi D. P2Y(4) nucleotide receptor: a novel actor in post-natal cardiac development. Angiogenesis.

Muller C, Caillard S, Jesel L, El Ghannudi S, Ohlmann P, Sauleau E, Hannedouche T, Gachet C, Moulin B, Morel O. Association of estimated GFR with platelet inhibition in patients treated with clopidogrel. Am J Kidney Dis.

Lordier L, Bluteau D, Jalil A, Legrand C, Pan J, Rameau P, Jouni D, Bluteau O, Mercher T, Leon C, Gachet C, Debili N, Vainchenker W, Raslova H, Chang Y. RUNX1-induced silencing of non-muscle myosin heavy chain IIB contributes to megakaryocyte polyploidization. Nat Commun.

Schaff M, Receveur N, Bourdon C, Ohlmann P, Lanza F, Gachet C, Mangin PHβ-arrestin-1 participates in thrombosis and regulates integrin aIIbβ3 signalling without affecting P2Y receptors desensitisation and function. Thromb Haemost.

Mangin PH, Tang C, Bourdon C, Loyau S, Freund M, Hechler B, Gachet C, Jandrot-Perrus M. A humanized glycoprotein VI (GPVI) mouse model to assess the antithrombotic efficacies of anti-GPVI agents. J Pharmacol Exp Ther.

Léon C, Evert K, Dombrowski F, Pertuy F, Eckly A, Laeuffer P, Gachet C, Greinacher A. Romiplostim administration shows reduced megakaryocyte response-capacity and increased myelofibrosis in a mouse model of MYH9-RD. Blood.

Eckly A, Strassel C, Cazenave JP, Lanza F, Léon C, Gachet CCharacterization of megakaryocyte development in the native bone marrow environment. Methods Mol Biol.

Gayol S, Kirchgesner T, Kopferschmitt J, Meyer N, Sauleau E, Wiesel ML, Cazenave JP, Gachet C, Lanza FEvaluation of soluble glycoprotein V as a marker of venous thromboembolism. Thromb Haemost.

 

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